Este conceito inovador foi apresentado recentemente por dois pesquisadores na revista Trends in Endocrinology and Metabolism, da Cell Press. No artigo, propõe-se também combinar essas duas estratégias naturais de defesa para estudar e tratar a sepse – inflamação sistêmica geralmente desencadeada por uma infecção localizada que saiu de controle e principal causa de morte nas unidades de terapia intensiva (UTIs) brasileiras.
O trabalho, apoiado pela FAPESP, é assinado por Alexandre Steiner, do Departamento de Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP), e Andrej Romanovsky, do Laboratório de Termorregulação e Inflamação Sistêmica (FeverLab) do St. Joseph’s Hospital and Medical Center, de Phoenix (Estados Unidos).
“Estamos propondo um modelo em que não se observa apenas o sistema imune na estratégia de host defense [defesa do hospedeiro], mas também aspectos da fisiologia humana. Está claro que temos duas estratégias de defesa e que precisamos olhar os sistemas imune e fisiológico de forma integrada ao analisar os processos de infecção”, disse Steiner à Agência FAPESP.
Evolução de conceitos
Nos anos 1970, pesquisas da área da fisiologia desenvolveram a Teoria da Febre, que apontava a elevação da temperatura corporal como um fator essencial da estratégia de defesa do hospedeiro. “Passamos a enxergar a febre não mais como parte da doença, mas como componente da defesa”, explicou Steiner.
Já nas duas últimas décadas, estudos com ratos apontaram que, quando a infecção se tornava mais grave, os hospedeiros desenvolviam hipotermia em vez de febre. “Observamos esse mesmo tipo de ocorrência em pacientes com sepse internados em UTIs, por exemplo”, disse.
Inicialmente, a hipotermia era vista como um processo de desregulação: o organismo estaria morrendo e, com os sistemas falhando, já não conseguia manter a temperatura corporal. Apenas na década de 1990 os cientistas conseguiram analisar o perfil metabólico e termorregulatório durante quadros de hipotermia para levantar a hipótese de que o fenômeno não era causado por desregulação e sim um comportamento proposital do organismo, um mecanismo controlado de defesa.
No início dos anos 2000, Steiner fez experimentos com ratos para estudar a preferência térmica, ou seja, para entender se o organismo dos animais procurava de forma ativa o frio ou o calor e em quais circunstâncias o fazia, tentando, então, entender melhor a hipotermia. “Nessa pesquisa percebemos que, em quadros menos graves, os animais estudados procuravam um ambiente quente e desenvolviam febre. Porém, com o agravamento do quadro inflamatório, passavam a procurar um ambiente mais frio, onde seria mais fácil desenvolver hipotermia”, contou.
A procura por um ambiente frio indica que o animal está em processo de desenvolvimento ativo de hipotermia. Segundo Steiner, tal fenômeno envolve centros do sistema nervoso central que coordenam uma inibição metabólica que, em ambiente mais frio, leva a uma redução regulada da temperatura corporal.
A febre, por outro lado, exige um gasto considerável de energia para manter a temperatura alta. Além disso, pode exacerbar o estresse oxidativo – desequilíbrio entre a geração de compostos oxidantes e a atuação de sistemas de defesa antioxidante –, que atrapalha a homeostase dos tecidos.
“Levantou-se a hipótese de que a hipotermia ocorre quando os custos metabólicos da febre excedem os benefícios: o desafio imune é muito forte ou há debilidade física. A resposta hipotérmica regulada daria suporte para um quadro de tolerância imunológica, no qual o organismo passa a conviver com o patógeno 'desligando' sistemas não vitais e defendendo aqueles sem os quais não consegue sobreviver”, explicou.
Nos experimentos realizados entre 2008 e 2012, Steiner detectou menor mortandade em animais que recorriam à estratégia da hipotermia frente a infecções bacterianas graves do que naqueles em que a hipotermia era bloqueada por intervenções laboratoriais. “Com isso, constatamos que na fisiologia animal a hipotermia tinha um papel benéfico”, disse.
Há cerca de uma década, também começou a mudar o paradigma da área de imunologia de que o sistema imune tem como objetivo principal matar o patógeno. Pesquisadores da área descobriram que alguns animais desenvolvem outra estratégia: ativam o mecanismo de defesa que permite a convivência temporária com o invasor.
Conhecimento combinado
No artigo publicado na Trends in Endocrinology and Metabolism, Steiner e Romanovsky defendem que o sistema de defesa do organismo humano seja abordado a partir da perspectiva das dicotomias febre/hipotermia – mecanismos estudados pela fisiologia – e resistência/ tolerância – pesquisados pela imunologia. Ou seja, sugerem que se combine os dois campos do conhecimento e se olhe para além do sistema imune ao lidar com infecções.
“Trata-se de um sistema dinâmico, em que o organismo transita entre uma e outra estratégia. Os sistemas imune e fisiológico não adotam apenas uma linha de defesa e se mantêm nela, principalmente em quadros graves como a sepse”, disse Steiner.
Além dos estudos em ratos, Steiner e sua equipe acompanharam um grupo de 50 pacientes sépticos tratados no Hospital Universitário (HU) da USP. “Procuramos um subgrupo de pacientes que tinha apresentado hipotermia semelhante à associada ao mecanismo da tolerância, cujas características são ser transitória e autolimitante. Para nossa surpresa, 97% dos 50 pacientes estudados se encaixaram nesse perfil”, contou. Segundo o pesquisador, nesses casos, a temperatura corporal cai de 2º C a 2,5 º C no máximo.
O quadro desses pacientes transitou naturalmente entre os estados de resistência com febre e de hipotermia, possivelmente associada a tolerância. As variações ocorriam como resposta do organismo, sem indução por uso de medicamentos ou promoção de técnica de resfriamento e aquecimento dos pacientes.
Segundo o pesquisador, a maior evidência de que o processo não é uma simples desregulação do corpo é que, dos 25 casos em que houve óbito, a maioria apresentou febre nas 12 horas que antecederam a morte. “Se a hipotermia fosse resultado de disfunção, de falência de órgãos, seria nessas 12 horas pré-morte que observaríamos mais hipotermia”, avaliou.
Os estudos realizados por Steiner receberam apoio da FAPESP por meio de um Auxílio à Pesquisa – Jovens Pesquisadores; um Auxílio à Pesquisa – Regular; e um Auxílio à Pesquisa Temático.
Próximos passos
A implicação mais imediata dos resultados obtidos até o momento está em promover uma reavaliação da forma de lidar com a sepse. “Hoje em dia, as infecções graves são vistas de forma unidimensional: o sistema imune está lá para matar o patógeno e, se não o faz ou o faz exacerbadamente, causa problemas ao paciente. Com base nos novos achados, podemos pensar em possíveis terapias e em uma linha de tratamento mais personalizada, em que se analisa se o paciente poderá se beneficiar mais de uma estratégia de febre/resistência ou de hipotermia/tolerância”, afirmou.
Atualmente, o grupo de Steiner busca testar a aplicação da teoria geral proposta no artigo em situações específicas, como infecções por fungos, vírus e bactérias. Outra linha de pesquisa é avaliar a influência da obesidade nas estratégias de defesa contra infecções.
O artigo Energy Trade-offs in Host Defense: Immunology Meets Physiology pode ser lido em https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276019301791.
Agência FAPESP
