o nível de expressão dos genes codificadores das enzimas que sintetizam e degradam melatonina permite predizer que tumores menos agressivos produzem maior quantidade desse hormônio.
As análises revelaram ainda que a maior produção local se correlacionava com uma maior sobrevida dos pacientes. “Estamos agora avaliando em parceria com o professor Valtencir Zucolotto, da USP de São Carlos, a possibilidade de criar um kit para medir o nível de melatonina em amostras de tecido tumoral obtidas por biópsia. Além de auxiliar no prognóstico da doença, a tecnologia abriria caminho para novas abordagens terapêuticas”, disse Markus à Agência FAPESP.Os trabalhos da pesquisadora com melatonina tiveram início ainda nos anos 1990. Por meio de estudo com roedores, ela demonstrou que o hormônio que sinaliza para o organismo que está escuro e, portanto, é hora de descansar poderia ser produzido em outros locais do organismo além da glândula pineal, situada dentro do cérebro, como até então era conhecido.
Demonstrou ainda a importância da produção periférica de melatonina na regulação de processos inflamatórios em diferentes contextos fisiológicos e fisiopatológicos.
“Mostramos inicialmente em roedores que, quando há um estímulo inflamatório em um tecido periférico e o sistema imune precisa montar uma resposta de defesa, como diante de uma infecção bacteriana, por exemplo, ocorre o bloqueio da síntese de melatonina pela pineal. Como esse hormônio impede a migração das células de defesa da corrente sanguínea para o local da infecção, a sua redução é essencial para que as células imunes atinjam o local agredido”, disse Markus. A pesquisadora abordou o tema em apresentação no dia 10 de maio no congresso “Next Frontiers to Cure Cancer”, promovido pelo A.C.Camargo Cancer Center em São Paulo.
Depois que a ameaça é reduzida, as próprias células de defesa passam a secretar melatonina no tecido afetado para evitar danos desnecessários. Em seguida, o organismo deve retornar à condição normal, ou seja, cessar a produção periférica de melatonina e restaurar a produção no sistema nervoso central.
A essa comunicação bidirecional entre a glândula pineal e o sistema imune o grupo da USP chamou de eixo imune-pineal. Trabalhos posteriores revelaram que a transição entre a síntese pineal e extrapineal de melatonina é regulada por um complexo proteico chamado NF-κB (fator nuclear kappa B), um conhecido mediador inflamatório.
Uma revisão sobre o tema, reunindo os principais achados de mais de 20 anos de pesquisa, foi publicada em 2017 no British Journal of Pharmacology. Entre os autores principais, além de Markus, estão Pedro Augusto Carlos Magno Fernandes e Gabriela Sarti Kinker, ambos do IB-USP.
Produção periférica e câncer
Segundo Markus, há casos em que o organismo não consegue, por algum motivo, voltar à condição fisiológica e a produção periférica de melatonina é mantida. Ou então a produção pela pineal não é recuperada e o organismo, que aparentemente está bem, fica mais propenso ao surgimento de doenças. “Foi com esse raciocínio que resolvemos investigar a relação entre melatonina e câncer”, disse.
O estudo começou com a observação de amostras de gliomas – um tipo de câncer que afeta o sistema nervoso central – obtidos de pacientes envolvidos em um estudo coordenado por Sueli Mieko Oba Shinjo, da Faculdade de Medicina da USP.
“Decidimos avaliar, nas células tumorais, como estava a expressão das duas enzimas-chave para a síntese de melatonina: a ASMT e a AANAT. Chamou a nossa atenção o fato de a expressão de ASMT estar muito baixa, mas o número de amostras era pequeno e decidimos investigar em linhagens já estabelecidas de gliomas”, disse Markus.
O grupo então notou que, enquanto as linhagens mais agressivas (gliomas de grau 4) praticamente não tinham secreção local de melatonina, a expressão das enzimas de síntese era maior em gliomas de grau 1 e 2, considerados de menor malignidade.
O passo seguinte foi analisar dados de tumores depositados no banco público mantido pelo Cancer Genome Atlas (TCGA), nos Estados Unidos. Além de informações sobre expressão gênica no tecido tumoral, o repositório também oferece acesso a dados clínicos, permitindo aos pesquisadores fazer correlações entre os achados sobre a expressão da melatonina e o desfecho clínico de cada paciente.
“Investigamos a síntese de melatonina em praticamente todos os tipos de tumores depositados no banco. Para isso, criamos um índice com base na expressão do gene ASMT e também do gene CYP1B1, que codifica a principal enzima responsável por degradar a melatonina [se esse gene estiver muito expresso o hormônio será rapidamente metabolizado e o nível de melatonina será baixo na célula]”, disse Markus.
O estudo mostrou que, quanto maior era o índice (ou seja, maior era a produção preditiva local de melatonina), menos agressivo era o glioma e maior era o tempo de sobrevida dos pacientes. Resultados semelhantes foram observados para outros tipos de tumores sólidos como pulmão, pâncreas, colorretal e bexiga, mas não em tumores não sólidos como a leucemia e os linfomas.
Os resultados da investigação com dados de gliomas foram publicados em 2016 no Journal of Pineal Research e compõem a tese de doutorado de Kinker, que, atualmente, continua os estudos do sistema melatonérgico em gliomas no Weizmann Institute of Science, em Israel.
“Partimos então para investigar por quais mecanismos a melatonina estava agindo nas células do câncer e, atualmente, estamos em processo de patenteamento de métodos prognósticos e agentes melatonérgicos para o tratamento de alguns tumores sólidos”, disse Markus.
Segundo a pesquisadora, a melatonina em si não poderá ser usada no tratamento porque atua por múltiplos mecanismos de ação e pode não favorecer a contenção do tumor em alguns pacientes.
“É fundamental conhecer as possíveis variáveis do sistema antes de intervir, pois são diferentes em cada paciente. Acreditamos que o ideal seja uma terapia individual precedida por exame laboratorial mostrando que o tratamento não será prejudicial. Por esse motivo, estamos trabalhando no desenvolvimento de um kit para avaliar a produção de melatonina no tecido tumoral. Acreditamos que seja possível fazer um teste barato, semelhante ao usado para medir glicose no sangue”, disse a professora do IB-USP.
Os pesquisadores ressaltam, contudo, que antes de lançar a tecnologia para avaliação do prognóstico será preciso validá-la em amostras de biópsia dos diversos tipos de tumores sólidos estudados, processo que deve demorar cerca de três anos.
“Também precisamos estabelecer o melhor processo para fazer essa análise e uma forma de adaptar a metodologia para uso comercial. Agora é hora de pensar em como transformar conhecimento em produto, uma etapa que temos muito a aprender com o Instituto Weizmann de Israel”, disse Markus.
Agência FAPESP
